Der er stort set ikke anvendt sammenligning til placebo i de kliniske afprøvninger af de forebyggende midler mod migræne! (opdateret februar 2016)

Det er konklusionen på en dansk gennemgang fra 2015 (1) af den videnskabelige litteratur om forebyggende midler mod migræne.

Normalt sammenligner man effekten af en medicin (som kan være helt ny, eller som man tester for en virkning på en anden sygdom, end det den oprindeligt er godkendt til) til snydemedicin (placebo). Placeboeffekten kan være stor, f.eks. kan op mod hver tredje deltager i forsøg mene, de får en god effekt af snydemedicinen. Det er et velkendt fænomen.

Men kun een undersøgelse ud af  26 af prøvninger af en række midler, som anvendes som forebyggende mod migræne, havde et rimeligt antal forsøgsdeltagere og en reel sammenligning til placebo, og resultatet her var, at effekten ikke var overbevisende. Dette forsøg var med Topiramat, den epilepsimedicin, som migrænikere ofte får tilbudt som forebyggende.

Den danske gennemgang påpeger, at der er brugt tilsammen 360.000 patientår på disse mangelfulde afprøvninger af potentielle forebyggende midler. Dertil kan lægges, at rigtigt mange migrænikere har fået de forebyggende midler i kortere eller længere tid, og stort set kun har fået bivirkningerne.

I 2015 blev der publiceret to andre artikler  (2og 3) med stort set samme konklusion som den danske gennemgang.

(1) A. Hougaard og P. Tfelt-Hansen, 2015. General lack of use of placebo in prophylactic, randomised, controlled trials in adult migraine. A systematic review. Cephalalgia DOI: 10.1177/0333102415616880

 (2) H. C. Nierenburg, J. Ailani, M. Malloy, S. Siavoshi, N. N. Hu og N. Yusuf, 2015. Systematic Review of Preventive and Acute Treatment of Menstrual Migraine. Headache 55, 1052-71.

(3) L. Vécsei, Z. Majláth, D. Szok, A. Csáti og J. Tajti, 2015. Drug safety and tolerability in prophylactic migraine treatment. Expert Opin Drug Saf. 14, 667-81.

Medicintyper, som indgik i den danske gennemgang:

Migræne danmarks kommentarer:

Med bedre forståelse af vores genetik og de variationer der er, f.eks. i vores evne til at nedbryde medicin og biogene aminer, er det muligt, at nogle af midlerne ovenfor kan have en effekt på særlige grupper af migrænikere. Vores viden på dette felt er i 2016 endnu så mangelfuld, at det er umuligt at forudsige, hvem der vil få den ønskede effekt af et eller flere af de mange midler, som lægerne har fokuseret på.

Lægerne tilbyder normalt forebyggende behandling, hvis man 1) har 2 til 6 migræneanfald per måned, 2) hvis den akutte behandling af selve anfaldene ikke er effektiv, eller 3) hvis den akutte behandling medfører uacceptable bivirkninger.

Hvis der er mere end seks migræneanfald per måned, bør det vurderes, om en ikke-medicinsk behandling (bl.a. stresshåndtering, minimering af udløsende faktorer og fysioterapi) kan reducere antallet af anfald.

Desuden er det yderst vigtigt at afklare, om anfaldene skyldes overforbrug af akut medicin. Medicinoverforbrugshovedpine (MOH) menes at kunne udløses af alle former for specifik migrænemedicin, sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan og ergotamin, hvis man tager medicinen mere end 10 dage per måned i nogle måneder.

Håndkøbsmedicin som acetylsalicylsyre og paracetamol mere end 15 dage per måned kan også give medicininduceret migræne. Har man et medicinoverforbrug, virker forebyggende behandling ikke. De danske læger mener at det er vigtigt at medicinoverforbruget saneres ved en medicinfri periode på op til 8 uger, før man starter på forebyggende behandling. I en række af de lande, som vi normalt sammenligner os med, begyndes den forebyggende behandling samtidig med at anfaldsmedicinen stoppes.

Normalt kan man forvente, at forebyggende behandling ved migræne giver 50% reduktion af anfaldene hos 50% af patienterne. Men resultaterne af den forebyggende behandling varierer meget fra patient til patient. Nogle reagerer godt på én behandling og andre på en anden. Lægen og patienten må tålmodigt prøve sig frem. Det tager typisk 3 måneder før man kan se, om en given behandling har effekt.

Bivirkninger

Da de forskellige forebyggende typer medicin er nogenlunde ligeværdige med hensyn til effekten, vil valget af førstevalgsmedicin ofte være bestemt af, hvilke bivirkninger medicinen har. Her er det vigtigt, at tilpasse dette til den enkelte person med migræne. Hvis man f.eks. har astma, er der nogle typer medicin, som ikke er hensigtsmæssige, og hvis man er overvægtig bør man undgå medicin, der giver vægtøgning.

Det er heldigvis kun et mindretal af patienterne, der får de nævnte bivirkninger (se tabellen nedenfor). Det er vigtigt at føre en hovedpinekalender, mens man tager forebyggende medicin, så det kan dokumenteres, om og i hvor høj grad medicinen virker. De fleste former for forebyggende medicin er udviklet til at behandle andre sygdomme, og man har så siden hen fundet ud af, at de også virker ved migræne.

Klinisk effekt, dvs. videnskabeligt bevis for effekt, potentiale for bivirkninger og eksempler på bivirkninger graderet på en skala fra + til ++++ for mediciner, der bruges i den forebyggende behandling af migræne.

Medicin	Klinisk effekt	Videnskabeligt bevis for effekt	Potentiale for bivirkninger	Eksempler på bivirkninger (eksempler på kontra-indikationer)
Beta-blokkere (propranolol, metoprolol)	++++	++++	++	Træthed, kolde fingre og tæer, livlige drømme, depression (asthma, sukkersyge)
Candesartan	++	++	+	Blodtryksfald i opret stilling (for lavt blodtryk)
Topiramat	+++	++++	+++	Snurren i finger, vægttab, sløvhed
Valproat	++ til +++	+++	+++	Øget vægt, rysten på hænderne, hårtab (leversygdom, graviditet)
Flunarizin	+++	++++	+++	Sløvhed, vægtøgning (depression)
Tolfenamsyre	++	+++	++	Smerter i maven, mavesår (aktivt mavesår)
Pizotifen	++	++	+++	Vægtøgning, sløvhed (fedme)

Midler mod forhøjet blodtryk (betablokkere)

Beta-blokkerne propranolol og metoprolol har veldokumenteret effekt som forebyggende medicin ved migræne. De sælges bl.a. under navnene Inderal, Propal, Propranolol, Metoprolol, Dura-Zok og Selo-Zok. Der er betydelig forskel på, hvor meget den enkelte patient skal have af disse mediciner, hvorfor man starter med relativt små doser og så gradvist ved behov øger disse. Den højeste dagdosis er normalt 160 mg for propranolol og 200 mg for metoprolol. Bivirkninger er træthed, kolde finger og tæer, livlige drømme og depression. Candesartancilexetil (Atacand) er en anden type blodtryksmedicin. Der er mindre videnskabelig holdepunkt for effekt end for beta-blokkerne men til gengæld også færre bivirkninger.

Migræne danmark finder, at det er vigtigt at lægerne tilbyder forebyggende medicinering til de migrænikere, som har mange anfald. Men det er sørgeligt, at det er så vanskeligt at finde det ‘rette’ middel, og at en del migrænikere slet ikke kan hjælpes med forebyggende medicinsk behandling.

Hvordan virker betablokkere?

Betablokkere virker ved at blokere (nedsætte) virkningen af noradrenalin i arterier og i hjertes muskler. Noradrenalin er en neuro-transmitter, som sender bud mellem nerve og muskel eller mellem to nerver. Når denne besked blokeres, udvides blodkarrene og hjertets slag bliver langsommere og mindre kraftige. Det giver et fald i blodtrykket, og har vist sig også at reducere migrænen hos nogle hårdt ramte migrænikere.

Betablokkere er ikke til gravide og ammende mødre

Gravide kvinder bør ikke tage betablokkere, da de kan give fostret problemer med blodsukkeret. Men det kan være en afvejning af risikoen for moderen, hvis hun har højt blodtryk. Er du gravid eller planlægger at blive det og tager betablokkere, bør du få en god snak med lægen. Betablokkere går i mælken, hvis man ammer.

Betablokkere og andre sygdomme og medicintyper

Hvis din læge tilbyder dig betablokkere, er det vigtigt at du fortæller, om du har allergi, astma, eksem eller bronchitis, fordi betablokkerne indsnævrer luftvejene, om du har usædvanligt langsomt hjerterytme, sukkersyge (betablokkere kan give højt blodsukker og øgede kredsløbsproblemer), nyre- eller leversygdomme (fordi betablokkerne forsinker udskillelsen af affaldsstoffer fra kroppen), om du lider af depressioner (de kan øges af betablokkere), om du har myasthenia gravis, psoreasis eller overaktiv skjoldbruskkirtel (betablokkerne kan skjule en øget hjerterytme).

Endelig er det ikke en god idé at blande betablokkere med kokain eller calcium kanal blokkere; har man taget monoamin oxidase hæmmere (mod depression) bør der gå mindst 2 uger før man begynder på betablokkere – ellers er der risiko for alvorligt forhøjet blodtryk.

Betablokkere går heller ikke godt sammen med smertestillende medicin (håndkøbs) og andre blodtryksnedsættende præparater (også urtemedicin). Det er heller ikke godt at blande betablokkere med nogen som helst typer medicin (incl. urtemedicin mv.), der påvirker hjertets rytme, og en del medicin mod forkølelse og appetit-svækkere kan give en dramatisk øgning i blodtrykket sammen med betablokkere.

Så hvis du overvejer betablokkere skal du først have en god snak med lægen! 

Candesartan (en angiotensin II inhibitor)

Candesartan (sælges under navnet Atacand) er en angiotensin II inhibitor og virker mod højt blodtryk. Stoffet får blodkarrenes vægge til at slappe lidt af, og derved reduceres blodtrykket. Husk at fortælle din læge om du har allergi eller nyreproblemer, hvis du får tilbudt Candesartan. Man bør ikke tage dette præparat mens man er gravid, især i 2 og 3 trimester.

Midler mod epilepsi

Gabapentin (fra Pfizer) kan ikke længere anbefales som forebyggende mod migræne, da en gennemgang af Pfizers interne dokumenter sammenlignet med de publicerede resultater, har vist at de publicerede resultater er ‘forbedrede’ i forhold til de oprindelige data.

Topiramat (Topimax) har veldokumenteret effekt. Dosis øges langsomt for at undgå bivirkninger til typisk 50 mg to gange dagligt. Hyppigste bivirkninger er prikken i fingre og tæer og vægttab og sjældnere sløvhed og koncentrationsbesvær.

Topiramat kan nedsætte den præventive virkning af p-piller med østrogen.

Valproat (Delepsine, Deprakine, Orfiril) har også veldokumenteret effekt i migrænebehandlingen. Der gives normalt 600-1200 mg i én dosis per dag. I starten skal der foretages blodprøvekontrol. Mulige bivirkninger er rysten på hænderne, vægtstigning og tab af hår.

Valporat bør ikke tages de første 3 mdr. af en graviditet, da der kan komme deformiteter hos barnet. Man bør heller ikke amme, mens man tager Valporat.

Valporat (i større mængder end det der bruges mod migræne) kan give skader på lever, nyrer og bugspytkirtel. Stoffet ændrer også virkningen af en lang række andre typer medicin, så det er vigtigt at fortælle lægen om brugen af f.eks. aspirin, antidepressiver og antabus.

 Andre typer medicin

Flunarizin (Sibelium) er en calcium kanal blokker og har veldokumenteret effekt ved migræne. Når transporten af calcium blokeres i cellerne i blodkarrenes vægge og i hjertet, slapper disse muskler lidt af, og blodtrykket falder. Man begynder normalt med 5 mg dagligt og kan eventuelt stige til 10 mg. Bivirkningerne er sløvhed, vægtøgning og depression.

Husk af fortælle lægen om andre typer medicin du bruger, for der er mange typer der ikke passer sammen med Flunarizin, f.eks. vanddrivende medicin.

Tolfenamsyre (Migea, Clotam Retard) er et gigtmiddel (NSAID), der har en vis dokumenteret effekt. Dosis er 300 mg dagligt. Bivirkningerne er mavesmerter, kvalme, diarré og risiko for mavesår.

Pizotifen (Sandomigrin) er en antihistamin og har en vis dokumenteret effekt ved migræne. Den normale dosis er 1,5 mg dagligt. Bivirkningerne er sløvhed og vægtøgning. Midlet bør ikke tages sammen med en MAO-inhibitor. Hvis man har grøn stær, bør man ikke bruge dette middel.

Peer Tfelt-Hansen og Lars Bendtsen, 2006. Hvilke typer forebyggende medicin tilbyder lægerne ved migræne? Migrænenyt 2006-1, side 8-11.

Du kan finde indlægssedlerne for de forebyggende midler på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside. Søg under handelsnavnet for midlet. 

Forebyggende behandling varer ofte kun kort tid

En undersøgelse fra Holland viste, at migrænikere, som tager forebyggende medicin, som regel stopper med medicinen igen efter kort tid. Omkring halvdelen af de, der begyndte på den forebyggende behandling, holdt op igen indenfor 3 måneder.

De migrænikere, som tog valporat fortsatte i længere tid end de, der tog beta-blokkere, clonidin eller flunarizin. Kun omkring 20% af patienterne vedblev med de sidstnævnte præparater efter 1 år.

Undersøgelsens forfattere gør opmærksom på, at de ikke ved hvorfor patienterne stoppede med medicinen. Det kan være, fordi de mente, den ikke længere var nødvendig, eller fordi der var bivirkninger, som var så alvorlige, at de hel’re ville undvære medicinen.

H. Rahimtoola, H. Buurma, C. C. Tijssen, H. G. Leufkens og A. C. G. Egberts, 2003. Migraine prophylactic medication usage patterns in the Netherlands. Cephalalgia 23, 293-301.

Forebyggende behandling til børn med migræne

Ja, det lyder drastisk, men der er børn, som har så meget migræne, at der kan være grund til at overveje, om en forebyggende behandling kunne være på plads.

Rundt om i verden har der været en del forsøg med forebyggende behandling af børn med en række medikamenter, som også bruges til voksne.

Amitriptylin (Saroten) er et anti-depressiv, som gav 80% af børnene (192 stk) en væsentlig reduceret hyppighed af anfald, men de enkelte anfald var lige så lange som før behandlingen.

Propranolol (Inderal, Propal) er en antidepressiv beta-blokker, og en række afprøvninger på børn har givet varierende resultater fra total ophør af anfald hos 71% af børnene til øget migræne.

Cyproheptadin (Periactin) er et antihistamin, og det gav 83% af en gruppe børn en halvering af antal anfald, men virkede også sløvende og gav øget appetit.

Clonidin (Catapresan) er en antiepileptika, som har vist en god effekt i et studie og ingen effekt i et andet.

Topiramat, (Epitomax, Topimax) er et antiepileptikum, som reducerede antal anfald med 70% hos en gruppe børn. De fortalte om bivirkninger som sløvhed, manglende appetit og vægttab.

Naproxen sodium (Bonyl, Naprosyn) er en NSAID, og blev prøvet af 10 unge, og 6 af dem havde mindre end halvt så mange anfald som inden behandlingen.

Så hvis et barn har rigtigt mange migræneanfald, er det måske værd at tale med lægen, om det er tilrådeligt at forsøge med forebyggende behandling.

Ingen af de nævnte studier omfattede et stort antal børn, så resultaterne bør kun ses som vejledende.

D. W. Lewis, S. Diamond, D. Scott og V. Jones, 2004. Prophylactic treatment of pediatric migraine. Headache 44, 230-237.