COX-enzymerne (COX-1 og COX-2) nedbryder en fedtsyre (Arakidonsyre), som findes i rigelig mængde i mange af kroppens cellers vægge, og i blodpladerne. COX-1 danner prostaglandinger, som især har at gøre med kroppens daglige husholdning. Det er bl.a. fordøjelsessystemet, nyrernes funktion, og dannelsen af store celler, som går til ‘angreb’, når der er inflammation et sted i kroppen.

COX-2 nedbryder også arakidonsyre, men danner andre prostaglandinger, som specielt er aktive, når vi har en inflammation, og som kan stoppe smertesignaler i rygmarven. Så oplever vi en generel smertelindring.

Prostaglandiner er en gruppe stoffer, som naturligt findes i kroppen. De frigives f.eks. fra blodkarrenes vægge eller fra blodpladerne, hvis vi har en inflammation. Den øgede mængde prostaglandin udvider blodkarrene, og vi får et rødt, ømt område.

Samtidig nedsætter de risikoen for blodpropper i området med inflammation. Den øgede blodgennemstrømning giver mulighed for at flere hvide blodlegemer kommer frem til stedet og kan rydde op i inflammationen.

Prostaglandiner er også involveret i vores temperaturregulering, når vi har feber. Desuden blokerer nogle prostaglandiner for smerteoplevelsen i hjernen, så vi ikke mærker smerten. Foruden en lang række andre lokale funktioner i kroppen.

Erfaringerne med rene COX-2-hæmmere (bortset fra Paracetamol) synes at være, at de giver alvorlige bivirkninger, specielt i form af problemer med kredsløbet. Nogle nyere COX-2-hæmmere er derfor fjernet fra markedet.

Vi har røde og hvide blodlegemer, foruden blodpladerne. Blodpladerne indeholder bl.a. endorfiner (kroppens eget smertestillende stof). Pladerne indeholder også prostaglandiner, som dannes når COX-enzymerne nedbryder arakidonsyre,

Paracetamol dækker 80% af de svage smertestillende midler i Danmark.

Stoffet Paracetamol har ingen virkning i kroppen, men det nedbrydes i leveren til stoffet NAPQI og APAP. NAPQI er giftigt, og kan ved stort eller langvarigt forbrug give leverskader.

APAP giver den smertestillende virkning, idet det hæmmer aktiviteten af COX-2. Det betyder at der dannes mindre af de Prostaglandiner, som bl.a. øger temperaturen i kroppen, når vi har feber. Så Paracetamol virker febernedsættende (2).

Samtidig blokerer Paracetamol smerteopfattelsen i hjernen (1).

Paracetamol må under ingen omstændigheder tages i større mængder, end indlægssedlen oplyser. Større doser (eller flere dage med fuld dosis) kan give alvorlige leverskader.

Paracetamol har mange (utilsigtede) dødsfald på samvittigheden. COX-2-hæmmere øger risikoen for blodpropper en smule.

1. L. Mazaleuskaya, K. Sangkuhl, C. F. Thorn, G. A. FitzGerald, R. B. Altman og T. E. Klein, 2015. PharmGKB summary: Pathways of acetaminophen metabolism at the therapeutic versus toxic doses. Pharmacogenet Genomics 25, 416–426.

2. B. Hinz, O. Cheremina, K. Brune, (2008). Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man. The FASEB Journal. 22 (2): 383–390.

Aspirin hæmmer COX-enzymerne, så der dannes mindre prostaglandin.

Aspirin er det korte navn for acetylsalicylsyre. Treo er acetylsalicylsyre med tilsat koffein (og evt. smag). Den smertestillende virkning skyldes, at medicinen blokerer  for både COX-1 og COX-2. Det er en irreversibel proces, dvs. enzymet kan ikke genbruges. Når COX-enzymernes aktivitet hæmmes, dvs. ikke arbejder ret meget, er der mindre mængder Arakidonsyre, som omsættes til Prostaglandin.

Så de naturligt forekommende mængder af Prostaglandin, som øges, når vi har smerter eller inflammationer, bliver mindre, fordi vi kommer i mangel på COX-enzymerne. Og så oplever vi, at smerterne (eller feberen) giver mindre ubehag (1).

Når COX-enzymet i blodpladen er brugt, duer blodpladen ikke længere. Den kan heller ikke længere danne klumper sammen med andre blodplader. Det er den virkning, der bruges, når vi får Aspirin som blodfortyndende medicin. Når COX-1 hæmmes, dannes der ikke så meget af den type Prostaglandin, som normalt sørger for, at mavesækkens slimhinde er i orden. Aspirin kan derfor give tendens til mavesår.

COX-2 kommer i spil, når der dannes Prostaglandinger til bekæmpelse af inflammationer. Prostaglandinerne øger blodgennemstrømningen i det område, der er skadet/slidt. Det giver ømhed eller smerter. Når dannelsen af prostaglandinerne reduceres, oplever vi, at smerterne forsvinder/mindskes. Samtidig reduceres de impulser, som sender besked til hjernen om, at vi har smerter.

Når lagrene i blodpladerne af COX-2 er på vej til at blive udtømte, reduceres den smertedæmpende effekt – dvs. at vi oplever smerterne som stærkere, og vi oplever, at håndkøbsmedicinen ikke længere virker. Smerterne kan være fra migræne eller fra muskler, som er brugt lidt for meget, eller fra led med gigt.

Først når vi har dannet nye blodplader, vil Aspirin kunne virke fuldt smertestillende igen.

En blodplade har en ’levetid’ på 5 – 10 dage, så en pause fra Aspirinen på ca. 14 dage skulle være nok til at få den smertestillende virkning igen.

1. G. T. Griffing et al., 2019. What is the physiology of cyclooxygenase 1 (COX-1) and cyclooxygenase 2 (COX-2)? https://www.medscape.com/answers/126919-179506/what-is-the-physiology-of-cyclooxygenase-1-cox-1-and-cyclooxygenase-2-cox-2

Den helt enkle forklaring på hvad smertestillende medicin af typen NSAID gør.

Vi kender NSAID (også kaldet gigtmidler ) som bl.a. Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac og Tolfenamsyre (=Migea). Aspirin regnes også af og til som en NSAID, fordi dets virkning minder meget om de andre midlers virkning.

Gigtmidlerne kaldes også ofte COX-hæmmere, fordi de hæmmer aktiviteten af enzymgruppen COX. NSAID-medicinerne blokerer delvist både COX-1 og COX-2. Behandling af migrænesmerter udnytter især COX-2-enzymets virkning, og det er – heldigvis – også det, der især påvirkes af de gængse håndkøbsmediciner (Ibuprofen og Naproxen).

Når enzymet COX-2 hæmmes, dannes der mindre af de typer Prostaglandin, som bl.a. får blodkar til at udvide sig, specielt i områder, hvor f.eks. muskler eller sener er brugt lidt for meget. Så får vi en rødmen og området bliver ømt. Så når der dannes mindre Prostaglandin, får vi mindre tendens til ømme muskler og led. Det er den virkning, der udnyttes til behandling af gigt-smerter.

Der er en hypotese om, at migræne skyldes en inflammation et sted i hjernen. Erfaringerne er, at COX-2-hæmmerne i nogen grad virker på migrænesmerter. Men der er ikke noget endegyldigt bevis for, at der er en inflammation et sted (f.eks. i hjernen), når vi har migrænesmerter.

De gængse NSAID-midler Ibuprofen og Naproxen er primært reversible COX-hæmmere. Det betyder, at når medicinen er ude af kroppen (nedbrudt i lever og nyrer), så kan COX-2 igen danne Prostaglandin i blodpladerne. Det betyder også, at det ligesom for Aspirin kun tager relativt få dage at komme ud af eftervirkningerne af et stort forbrug af NSAID-medicin.

COX-1-hæmmere nedsætter mængden af Prostaglandiner, som normalt giver os en oplevelse af smerte. Men de nedbryder også slimhinden i mavesækken og kan påvirke nyrerne. Derfor er det bedst at tage NSAID-midlerne sammen med mad.

NSAID hæmmer desuden COX-2 – dvs. at de, ligesom for Paracetamol, giver en lille øget risiko for blodpropper. Diclofenac, som også af og til tilbydes til migrænikere, har en større andel COX-2-hæmmere end Ibuprofen og Naproxen. Den virker mere effektivt mod smerter, men kan også give hjertekarsygdomme. En del COX-2-hæmmende midler med nogenlunde samme virkning er derfor trukket tilbage fra markedet.

1. H. C. Diener, V. Limmroth 2004. Medication-overuse headache: a worldwide problem. Lancet Neurol. 3, 475-483.

2.www.researchgate.net/publication/273593234_A_Cyclooxygenase_2_Gene_Polymorphism_is_a_Risk_Factor_for_the_Complication_of_Medication_Overuse_Headaches_in_Patients_with_Migraines

3. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1517/14656566.2014.937704

Det grå bælte viser cellevæggen. De blå krøller er en µ-opioid-receptor, som er blevet blokeret af et opioid-molekyle (de brune tingester, som ligger inde i de blå krøller).

Opioiderne blokerer den gruppe receptorer, som kaldes µ-opioid-receptorer. Det stopper vores opfattelse af smerter. Men ved dagligt brug af opioider i mere end en måned, ændrer opioiderne µ-opioid-receptorerne, så opioiden ikke længere kan binde sig til receptoren. Derved mister opioiden den smertestillende virkning, og man oplever en øget smertefølsomhed.

Samtidig ændres nervecellens evne til at transportere Ca++ og Na+ ind og ud af cellen, hvilket gør, at smerter opfattes som (endnu) stærkere. Det er grunden til, at migrænelæger advarer kraftigt mod at tage f.eks. kodein hver dag i mere end en måned.

Kodeins smertelindrende virkning er ude af kroppen i løbet af 8 – 30 dage. Morfin er den mest potente opioid, og minder meget om endorfin, kroppens eget smertestillende kemiske stof. Endorfin binder til de samme receptorer som Morfin. Andre opioider er f.eks. Kodein, Fentanyl, Metadon og Pethidin.

Tramadol er en lidt anderledes opioid, idet den ud over at binde sig til µ-opioid-receptorerne ligesom de andre opioider, også øger serotonin-mængden i blodet. Dette nedsætter oplevelsen af smerter, men kan også give en lille risiko for serotonergt syndrom, når Tramadol tages sammen med en triptan. Serotonergt syndrom kendes på, at man oplever forvirring, rystelser, sveder, får feber og hjertebanken.

De svage smertestillende mediciner (bortset fra opioiderne) udnytter medicinens hæmmende virkning på enzymet COX-2 i blodpladerne. Når aktiviteten af COX-2 nedsættes, dannes der mindre prostaglandin og vi oplever færre smerter generelt og mindre gener fra inflammationer. 

En blodplade har en ‘levetid’ på 8 – 10 dage. Så selvom vi har taget så meget smertestillende medicin, at hovedparten af blodpladernes lagre af prostaglandiner er udtømte, vil der være dannet en ny generation af blodplader i løbet af mindre end 14 dage.

Opioiderne har deres helt specielle system til at dæmpe smerter. Det tager 8 til 30 dage at komme ud af den smertelindrende virkning. Har man udviklet en afhængighed, vil denne kunne have eftervirkninger i måneder.